Nació en Forlì, hijo de Giovanni de Médicis (il Popolano) y Caterin Sforza, una de las mujeres más famosas del Renacimiento.

A los 12 años cometió su primer asesinato y debido a su comportamiento se le expulsó dos veces de Florencia.

Giovanni se hizo condottiero, prestando sus servicios al Papa León X y recibió su bautismo de fuego a los 18 años, en la guerra contra Francesco Maria della Rovere, Duque de Urbino. Venció en 22 días.

Murió a causa de la gangrena en Mantua, el 30 de noviembre de 1526, cuatro días después de que un golpe de falconete le hiriera en un muslo en una batalla cerca de Governolo, contra los lansquenetes imperiales.